Con la llegada de los colonos castellanos surgieron en América enfermedades desconocidas en el Nuevo Mundo, como la viruela, la gripe, el sarampión y el tifus, contra las que las poblaciones nativas no tenían resistencia. Por otro lado, los europeos tomaron contacto con otras enfermedades propias de América, como la sífilis, que diezmó a la población europea al propagarse en 1494 desde el sur de Italia (posesión perteneciente a la corona de Aragón).
Entre el legado lingüístico de la población originaria, pueden contarse dos lenguas amerindias: el quechua y el guaraní, que han alcanzado el rango de lenguas cooficiales en algunos países hispanoamericanos, y cuya permanencia se debe en parte a su uso como lingua franca durante la obra evangelizadora colonial. Durante el Virreinato del Perú, el quechua fue uno de los idiomas que los misioneros católicos emplearon para evangelizar a los indígenas; se escribieron varios manuales (llamados "artes") y lexicones de éste y otros idiomas importantes, como el aimara, el mochica o el guaraní, así como catecismos. Ello permitió que aumentara su influencia sobre los pueblos andinos e incluso pueblos amazónicos que antes no lo hablaban. Un ejemplo es la amplia difusión en la actualidad del dialecto llamado quichua santiagueño, popular en la provincia argentina de Santiago del Estero.
Fray Domingo de Santo Tomás publicó en Valladolid (España) las dos primeras obras en quechua, la Grammatica o Arte de la Lengua General de los Indios de los Reinos del Perú, y el Lexicón o Vocabulario de la Lengua General del PERV, llamado "Quichua".
El guaraní es a su vez una de las lenguas oficiales del Mercosur, y goza de amplia difusión en Paraguay, donde es cooficial con el castellano, y en las provincias argentinas de Corrientes y Misiones.
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